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Fenotipificación de pacientes con asociación VATER/VACTERL/ VACTERL-H

y su relación con alteraciones cromosómicas y anemia de Fanconi.

 

La asociación VACTERL es una condición clínica heterogénea caracterizada por un patrón de defectos congénitos estructurales que incluyen al menos tres de las siguientes características congénitas: anomalías vertebrales, atresia anal, malformaciones cardiacas, fístula traqueoesofágica y anomalías renales y de las extremidades, que ocurren al mismo tiempo y con más frecuencia de lo que cabría esperar por azar, con una incidencia estimada de 1.6 por cada 10.000 nacidos vivos. La presentación no al azar de estos defectos, la heterogeneidad de los mismos y la ocurrencia familiar han contribuido en muchos casos a sospechar que factores genéticos pueden estar involucrados; de esta manera, alteraciones cromosómicas, variación en el número de copias (CNVs), mutaciones en genes, y condiciones genéticas heredadas como síndrome de CHARGE, síndrome de deleción 22q11.2, síndrome de Pallister y anemia de Fanconi, entre otros, han sido relacionadas con la presentación de la asociación. Los pacientes con anemia de Fanconi (AF) a menudo presentan defectos congénitos que se solapan con los de asociación VACTER-L-H, y debido a esto, AF debe considerarse dentro del diagnóstico diferencial en estos pacientes. AF es una enfermedad genética que se caracteriza por la presencia de malformaciones congénitas, aplasia medular progresiva, predisposición a cáncer, e inestabilidad cromosómica, fenotipo que es provocado por la alteración bialélica de genes comprometidos en la reparación del DNA. Debido a que la asociación VACTERL o H son las condiciones más severas de esta patología clínica, y que con mayor frecuencia generan discapacidad y/o muerte del afectado, es muy importante determinar el factor genético responsable del fenotipo del paciente para establecer pronóstico, tratamiento o seguimiento adecuado y oportuno, y asesoría a la familia. De otro lado, debido a que la coexistencia asociación VATER/VACTER/VACTERL o H/anemia de Fanconi puede generar fenotipos más severos, con una sobrevida más corta y aparición más temprana de malignidad, es prioritario su diagnóstico en los pacientes con la asociación. Creemos que la detección temprana de anemia de Fanconi en el paciente con asociación VACTERL-H es muy importante ya que esto determinará el esquema de seguimiento del afectado y el adecuado asesoramiento a la familia. De esta manera, nuestro grupo de investigación se ha propuesto caracterizar fenotípicamente los pacientes con asociación VATER/VACTERL/VACTERL-H y establecer su relación con alteraciones cromosómicas y anemia de Fanconi, mediante el análisis de cariotipo de bandeo, CGH-microarray, y de fragilidad cromosómica para anemia de Fanconi. Los resultados del estudio contribuirán al conocimiento de los factores desencadenantes de las malformaciones congénitas en nuestra población y de esta manera al mejoramiento del diagnóstico de la patología, necesario en la toma decisiones para el manejo y tratamiento del paciente, de acuerdo con la historia natural de la enfermedad.

Esta investigación es de carácter interdisciplinario en el que participan varias especialidades como Pediatría, patología y Genética; está avalada por el comité de ética de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad javeriana y del Hospital Universitario San Ignacio, y es financiada por convenio Hospital San Ignacio-Pontificia Universidad javeriana.

 

Caracterización genética de la anemia de Fanconi en población colombiana y correlación con el fenotipo clínico

 

La anemia de Fanconi (AF) es un síndrome heredado causado por defectos en una ruta molecular que es fundamental para el mantenimiento del genoma y que afecta diferentes aspectos del desarrollo y la sobrevida del individuo. La enfermedad es muy heterogénea en su presentación clínica, y se caracteriza por la presencia de alteraciones congénitas, daño temprano de la médula ósea y elevado riesgo de cáncer. La AF puede ser causada por mutaciones en cualquiera de 21 genes cuyas proteínas actúan en la misma ruta metabólica que protege las células del daño por agentes inductores de uniones cruzadas entre las fibras del DNA; de manera particular algunos de estos genes también confieren riesgo de cáncer de mama en los portadores heterocigotos de las mutaciones. Debido a la complejidad clínica y genética de la enfermedad, la investigación actual en anemia de Fanconi, además de profundizar su conocimiento, se ha convertido en uno de los ejes en el discernimiento de varios aspectos de la biología de la célula, del desarrollo del organismo y de la biología del cáncer. A nivel general la anemia de Fanconi es considerada como una enfermedad rara, aunque en algunos grupos étnicos su prevalencia es elevada como consecuencia de efecto fundador y endogamia; en Colombia se conoce muy poco de la clínica, la epidemiología y la genética de la enfermedad; no existen registros epidemiológicos, ni información sobre la presentación clínica de la enfermedad en los afectados, tampoco reportes de genes alterados o frecuencias de portadores heterocigotos en la población y, aún menos se conoce acerca del riesgo de cáncer en los afectados o en sus familias. Dado que la enfermedad tiene un comportamiento clínico altamente heterogéneo, un elevado riesgo de muerte por insuficiencia de la médula ósea o cáncer y que se conoce muy poco sobre el tema en nuestra población, se desconoce también su efecto sobre el diagnóstico efectivo de la enfermedad, y su repercusión en el tratamiento, seguimiento y asesoramiento al paciente y la familia.

Nos hemos propuesto con esta investigación profundizar en el conocimiento de la AF en población colombiana, realizando en primer lugar el diagnóstico de la enfermedad mediante pruebas citogenéticas que permiten discriminar de manera específica entre afectados y no afectados, y luego la identificación y análisis de genes y mutaciones responsables de la enfermedad en la población afectada mediante secuenciación exómica. La ejecución de este proyecto será un aporte fundamental al conocimiento de la enfermedad y permitirán al futuro mejorar el diagnóstico, tratamiento, seguimiento de los pacientes y familias afectadas; y en los casos relacionados con mutaciones en genes de predisposición a cáncer de mama, una adecuada orientación y vigilancia familiar. Adicionalmente, el conocer la genética de la enfermedad en nuestra población podría orientar el establecimiento de pruebas moleculares diagnósticas con mayor cobertura y a un menor costo. Por otro lado, dada la importancia de los genes AF en el mantenimiento del genoma y en el metabolismo celular, estos resultados nos permitirán dirigir posteriores estudios para profundizar en el conocimiento genético de la enfermedad y en aspectos relacionados con la biología del cáncer.

Esta investigación cuenta con la colaboración de los investigadores Españoles Dr. Jordi Surrallés quien dirige la investigación en anemia de Fanconi en la Universidad Autónoma de Barcelona y el Dr. Javier Benítez quien dirige el programa de investigación en Genética del cáncer humano en el CNIO de Madrid; además de la colaboración de diferentes especialistas hematooncólogos, hematólogos y Genetistas, de instituciones como el Hospital Universitario San Ignacio -HUSI, el Hospital universitario de Santander -HUS,  la Clínica Valle del Lili y el Instituto de Genética Humana, de la Pontificia Universidad Javeriana, entre otros. Este protocolo de investigación cuenta con el aval y apoyo financiero de la Vicerrectoría de Investigación de la Pontificia Universidad Javeriana, y con el aval del comité de ética de la Facultad de Salud de la Pontificia Universidad Javeriana

 

 

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