Dr Manel Esteller

Director, Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (PEBC), Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, L’Hospitalet, Barcelona.

 

Durante décadas la cuestión de la herencia biológica se ha respondido a través del lenguaje del DNA. Esta visión situaba al DNA como único material hereditario que determina los rasgos que diferencian un organismo de otro y que se transmite de generación en generación. El DNA utiliza un lenguaje basado en la existencia de cuatro letras, que se combinan a su vez en palabras de tres letras para dar lugar a las proteínas, las moléculas que dotan de estructura y funciones específicas a los organismos. A lo largo de los últimos años se ha evidenciado que esta visión era incompleta. Así por ejemplo, aunque todas y cada una de las células de un organismo poseen la misma información almacenada en su DNA, resulta evidente que una célula de la piel es muy distinta a una neurona o a un glóbulo blanco sanguíneo. ¿Qué diferencia entonces una célula sanguínea de una neurona, si no es su DNA?

 

La respuesta nos la da la Epigenética, una disciplina que se dedica a estudiar los cambios heredables que no dependen de la secuencia de bases del DNA. El DNA, que en cada una de las célula humanas, forma una especie de fibra de alrededor de dos metros de longitud, se encuentra empaquetado exquisitamente a fin de ser confinado en el interior de un núcleo de un diámetro de un millón de veces más pequeño. La forma en la que el DNA es empaquetado determina en realidad cómo este DNA funcionará. El envoltorio, por así decir que forma el DNA dentro del núcleo recibe el nombre de cromatina, y los mecanismos y modificaciones que sufre el DNA y su envoltorio serían las modificaciones epigenéticas, que en último término deciden las funciones que están activadas y cuáles están inactivadas en cada tipo de célula. Cuestiones como la reprogramación en el transplante de núcleos celulares y clonación de organismos, numerosas alteraciones en cáncer y en otros síndromes, no se pueden entender sin considerar los factores epigenéticos. La Figura 1 resume diferentes escenarios donde la contribución epigenética es clave.

 

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Primera prueba experimental de que las alteraciones epigenéticas causan cáncer

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Durante mucho tiempo se ha asociado la alteración del patrón epigenético (cambios sobre el ADN que no modifican su secuencia) como por ejemplo, el patrón de metilación de las regiones reguladoras de los genes, con el desarrollo de tumores y cáncer. Sin embargo, hasta el momento no se habían obtenido evidencias directas de que una metilación aberrante pudiera causar la tumorigénesis.

Investigadores del Baylor College of Medicine y del Texas Children’s Hospital han creado un modelo en ratón con el que han obtenido la primera demostración in vivo de que las alteraciones epigenéticas pueden causar cáncer por sí mismas.

Mediante este modelo, los investigadores consiguieron inducir, de forma selectiva, la metilación del promotor del gen p16, un gen supresor de tumores que regula la acción de la proteína retinoblastoma en el ciclo celular. La inactivación de p16 debido a la metilación de su región reguladora es frecuente en cáncer, además de uno de los primeros eventos epigenéticos, por lo que inducir dicha modificación constituía una buena estrategia para determinar si podía ser responsable del cáncer.

Los investigadores observaron que la hipermetilación progresiva de la región promotora de p16 con la edad, provocaba la supresión de la expresión del gen en los tejidos somáticos, así como un aumento en la incidencia del cáncer espontáneo en estos ratones. Teniendo en cuenta que las modificaciones epigenéticas tienen un carácter dinámico y no son irreversibles, los resultados tienen también una gran relevancia en el terreno del diseño de tratamientos o de rastreo de fármacos. “Esta no es sólo la primera evidencia in vivo de que alteraciones epigenéticas pueden causar cáncer por sí mismas”, indica Lanlan Shen, autora senior del estudio. “También tiene profundas implicaciones para estudios futuros, porque los cambios epigenéticos son reversibles potencialmente. Nuestros resultados proporcionan por tanto esperanza para nuevas terapias epigenéticas y validan una nueva aproximación para su testeo.”

Robert Waterland, coautor del trabajo, apunta también a la creación de un nuevo paradigma sobre cómo entender la tumorigénesis, al añadir que si se pueden identificar cambios epigenéticos que predisponen a las personas al cáncer, que puedan ser tratados o prevenidos, se habrá encontrado una nueva forma de enfrentarse a la enfermedad.

 

Referencia: Yu DH, et al. Targeted p16Ink4a epimutation causes tumorigenesis and reduces survival in mice. J Clin Invest. 2014 Jul 25. pii: 76507. doi: 10.1172/JCI76507

http://biotech-spain.com/es/articles/primera-prueba-experimental-de-que-las-alteraciones-epigen%C3%A9ticas-causan-c%C3%A1ncer/

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